益尔乐·他山之石·内刊
泌尿科普 · Kidney Stones

泌尿系结石:识别、治疗与复发预防

结石是高复发率的疾病:未经预防干预,5 年内复发比例相当高,因此「排完石就结束」是最大的误区。急性肾绞痛的首选镇痛是非甾体抗炎药(荟萃分析显示优于部分阿片类方案);药物排石(坦索罗辛等)的随机试验总体为阴性,仅在较大远端输尿管结石可能有有限获益。治疗方式从观察排石、体外冲击波碎石(SWL)、输尿管镜到经皮肾镜(PCNL)按大小与位置选择;预防的核心是足量饮水与合理饮食(正常钙摄入、限钠、限动物蛋白),特定成分结石再考虑药物。

复发率高未经干预时结石复发常见,预防管理是关键87
非甾体抗炎药是首选镇痛荟萃分析显示 NSAIDs 镇痛效果不劣于或优于部分阿片类1011
药物排石证据为阴性SUSPEND 大型随机试验显示坦索罗辛未改善排石率13
足量饮水可减少复发增加饮水量是最经济有效的预防措施97

十二句速查 · 泌尿系结石

先看结论,再看机制与证据。带编号处可点击跳转到文献。

典型表现是剧烈腰痛突发一侧腰腹绞痛并向腹股沟放射,常伴恶心与血尿
疼痛首选非甾体抗炎药荟萃分析支持其镇痛效果,必要时联合其他药物
小结石可能自行排出小于 5 毫米的结石多数可自行排出,需足够饮水
药物排石别抱太大期望大型随机试验显示坦索罗辛未改善总体排石率
发热伴结石是急症结石合并感染可致脓毒症,需要紧急减压引流
治疗按大小与位置选择体外冲击波、输尿管镜与经皮肾镜各有适应证
预防要足量饮水每日尿量达到 2–2.5 升是核心目标
钙不用刻意限制随机试验显示低钙饮食复发率反而更高,正常膳食钙才是有益的
限钠与限动物蛋白高钠与高动物蛋白增加尿钙与结石风险
草酸要按结石成分调整并非所有患者都需要严格限草酸
复发要做代谢评估反复发作者应查尿液与血液代谢指标
妊娠期结石处理需多学科以保守治疗为主,必要时输尿管支架或输尿管镜

速查卡为结论摘要,具体检查、用药与剂量请遵循泌尿外科医生意见。

先看懂四件事:结石怎么形成、疼起来怎么办、要不要手术、怎么防复发What Kidney Stones Are

结石治疗的关键判断有三个:大小、位置与是否合并感染;而长期结局取决于是否坚持预防,因此排石之后才是管理的开始。

成分与类型

最常见为草酸钙结石,另有尿酸、磷酸钙、感染性结石与胱氨酸结石,成分决定预防策略。79

典型症状与急症信号

突发腰腹绞痛、血尿与恶心常见;发热伴腰痛提示感染性梗阻,属急症。810

患病率与复发

各国患病率均较高且在上升,未干预者复发常见。16

急性期镇痛

NSAIDs 为首选,荟萃分析与随机试验支持其疗效,必要时联合对乙酰氨基酚或阿片类。101112

药物排石的证据边界

SUSPEND 大型随机试验显示坦索罗辛未改善总体排石率;对较大远端结石可能有限获益。1316

治疗方式的选择

AUA 与 EAU 指南按大小、位置与解剖选择 SWL、输尿管镜或 PCNL,并给出推荐等级。171820

手术方式的比较

荟萃分析与 Cochrane 评价比较 SWL、输尿管镜与 PCNL 的清石率与并发症。2425

输尿管支架的不适

支架可缓解梗阻但常引起尿频、血尿与疼痛,位置与型号影响症状。303132

代谢评估与预防

反复发作者应做尿液与血液代谢评估以指导饮食与药物预防;AUA 药物治疗指南给出完整框架,但不同药物的证据强度差异较大。3199

发病机理:尿过饱和、抑制物与代谢因素Pathogenesis

结石形成需要尿液对某种成分过饱和,同时缺乏抑制物;饮水不足、高钠高蛋白饮食、代谢异常与尿路感染都会促成这一过程。

饮水不足或代谢异常(高钙尿、高草酸尿、高尿酸尿) → 尿液过饱和并析出晶体 → 晶体在肾乳头或尿路滞留并逐渐长大 → 形成结石并可移动引起梗阻 → 剧烈绞痛、血尿与肾积水 → 若合并感染可发展为脓毒症 → 反复发作导致肾功能受损

01尿过饱和与晶体形成

尿液中成石成分浓度过高时析出晶体,是结石形成的物理化学基础。

证据:综述。7

02抑制物缺乏

枸橼酸、镁与某些大分子可抑制结晶,其减少会增加成石风险。

证据:综述。8

03高钙尿与膳食钙

膳食钙可与草酸在肠道结合,反而降低结石风险;补钙剂则可能增加风险。

证据:队列研究。262728

04高草酸与高钠饮食

高草酸与高钠饮食增加尿钙与草酸排泄,促进草酸钙结晶。

证据:前瞻研究。26

05尿酸与酸性尿

尿酸结石与持续酸性尿相关,碱化尿液可溶解与预防。

证据:综述。9

06感染性结石

产脲酶细菌使尿液碱化,形成磷酸铵镁结石,需要彻底清除结石。

证据:指南。19

07梗阻与肾功能

结石梗阻可致肾积水与肾功能损害,合并感染时风险更高。

证据:指南。1720

哪些因素与结石相关

类别具体因素机制要点证据强度
饮水饮水不足与尿量少尿液浓缩与过饱和强
饮食高钠、高动物蛋白与高草酸饮食尿钙与草酸排泄增加强
补钙剂非餐时服用钙补充剂尿钙升高较强
代谢因素高钙尿、高尿酸尿、低枸橼酸尿成石成分与抑制物失衡强
疾病肥胖、糖尿病、痛风与甲状旁腺功能亢进代谢异常较强
感染反复尿路感染与产脲酶细菌感染性结石较强
解剖与药物尿路畸形、留置支架与部分药物尿液滞留与成石中等
家族与气候结石家族史与高温环境遗传与脱水因素中等

两个容易被忽略的问题

结石不疼了是不是就好了

不是:结石未排出仍可能引起梗阻与感染,且复发率高,应复查并按医嘱做预防。819

吃药能把结石排出来吗

多数情况下不能:大型随机试验显示坦索罗辛未改善总体排石率,小结石主要靠足量饮水和时间。13

怎么检查:影像、成分与代谢评估Assessment

项目方法与要点判读说明证据强度
症状与体格检查疼痛性质、部位与发热等感染征象判断急症与是否需要减压强
尿常规血尿、白细胞与亚硝酸盐辅助诊断与识别感染强
泌尿系 CT(平扫)首选影像,评估大小、位置与梗阻指导治疗方式选择强
超声(孕期首选)评估肾积水与结石孕期与随访使用较强
结石成分分析排出的结石送检决定针对性预防方案较强
代谢评估血钙、尿酸、电解质与 24 小时尿液反复发作者必做较强
肾功能评估肌酐与肾小球滤过率评估梗阻影响较强
随访复查按结石大小与位置复查影像判断是否排出与是否需干预较强

需要尽快就诊的情形

  • 剧烈腰痛伴发热或寒战(警惕感染性梗阻)
  • 无法排尿或尿量明显减少
  • 持续呕吐无法进水
  • 疼痛无法用口服镇痛药缓解
  • 妊娠期出现肾绞痛
  • 已知单侧肾功能不全而出现绞痛

怎么治疗:镇痛、排石与手术Treatment

急性期镇痛

NSAIDs 为一线(Cochrane 评价、荟萃分析与随机试验支持),与阿片类相比镇痛相当而呕吐更少,必要时联合并按需调整。5101112

期待排石与药物排石

小而症状可控的结石可观察;早期小样本试验曾显示坦索罗辛可能帮助排石,但大型随机试验(SUSPEND)显示未改善总体排石率,仅在特定远端较大结石可能有限获益。14151316

体外冲击波碎石(SWL)

适用于部分肾与近端输尿管结石;清石率与位置、成分及体型相关。212425

输尿管镜与经皮肾镜

输尿管镜适用于中远端输尿管与部分肾结石;PCNL 适用于较大或复杂肾结石,各有并发症。222320

输尿管支架的处理

支架用于缓解梗阻,但可能引起不适;型号与位置影响症状,应按计划拔除。303132

特殊人群与代谢干预

妊娠期以保守与支架/输尿管镜为主;反复发作者按代谢评估选择药物预防——但随机试验(NOSTONE)显示氢氯噻嗪并未减少复发,药物预防的总体证据有限。192299

治疗方式一览

方式适用情况关键要点证据强度
NSAIDs 镇痛急性肾绞痛一线镇痛,注意肾功能与胃部风险强
观察排石小于 5 毫米、症状可控足量饮水,按时复查较强
药物排石特定远端输尿管结石总体证据阴性,按医嘱个体化结论不一致
体外冲击波碎石部分肾与近端输尿管结石无创,可能需要多次强
输尿管镜碎石中远端输尿管与部分肾结石清石率高,需麻醉与支架强
经皮肾镜较大或复杂肾结石清石率高,出血风险相对较高强
输尿管支架梗阻或术后缓解梗阻但可能不适,按期拔除较强
药物预防代谢异常者按代谢评估选择;噻嗪类有阴性随机试验结论不一致

需要说明的边界

  • 结石治疗的决策依据是大小、位置与是否合并感染,而不是「疼不疼」。
  • 药物排石的整体证据为阴性,不要指望吃药一定能把结石排掉。
  • 发热伴腰痛是危险信号,需要紧急减压引流而不是单纯用抗生素。
  • 排石之后要进入预防流程:足量饮水与代谢评估才是减少复发的关键。

日常管理:怎么预防复发:饮水、饮食与药物Daily Management

管理点具体做法预期作用证据强度
足量饮水每日饮水量使尿量达 2–2.5 升降低尿液过饱和强
正常膳食钙按推荐摄入乳制品等膳食钙(低钙饮食反而增加复发)降低结石风险强
限钠减少盐与加工食品降低尿钙排泄强
限动物蛋白适量摄入肉类降低尿钙与尿酸较强
按成分限草酸草酸钙结石者减少高草酸食物(如菠菜)降低草酸负荷中等
水果蔬菜增加枸橼酸来源提高抑制物水平中等
体重管理控制体重与代谢综合征降低复发风险中等
药物预防按代谢评估选择别嘌醇或碱化尿液等噻嗪类在随机试验中未减少复发结论不一致

本页立场

结石的管理逻辑是「急性期镇痛与解除梗阻、长期靠饮水与代谢管理」:把结石当成慢性病来管,而不是一次性的疼痛事件;对反复发作者务必做代谢评估,找出可干预的原因。

十个常见误区Ten Common Misconceptions

编号常见说法更准确的理解(含出处)
误区 1「结石不疼就没事了」未排出的结石仍可能梗阻、感染并损害肾功能,需要复查与预防。8
误区 2「吃钙会加重结石」随机试验显示低钙饮食的复发率反而更高,正常膳食钙才是有益的;风险主要来自非餐时钙补充剂与高钠高草酸饮食。42627
误区 3「多喝啤酒能排石」酒精不利健康且可能加重脱水,足量饮水才是正确做法。9
误区 4「吃药一定能把结石排出来」大型随机试验显示坦索罗辛未改善总体排石率,疗效有限。13
误区 5「结石只能手术」小结石多数可自行排出,手术用于较大、梗阻或感染的情况。17
误区 6「碎石后就彻底解决了」结石复发率高,碎石不改变成石原因,必须配合预防。87
误区 7「所有结石都要限草酸」只有草酸钙结石且尿草酸高者才需要,过度限制影响营养。9
误区 8「输尿管支架没有不适」支架常引起尿频、血尿与疼痛,需要按计划拔除。31
误区 9「靠保健品能预防结石」没有可靠证据;饮水与饮食调整是基础,药物预防也需按代谢评估且证据有限。73
误区 10「妊娠期结石只能忍着」可在多学科评估下使用镇痛与必要时的支架或输尿管镜处理。19

参考文献与证据来源References & Evidence

本页共 32 条文献,来自国际共识与指南、随机对照试验、荟萃分析与机制研究,链接指向 PubMed。每条结论后的编号对应下方文献;证据不足或结论不一致之处已在正文标注。

  1. 研究(美国结石患病率)Scales CD, Smith AC, Hanley JM, Saigal CS, Urologic Diseases in America Project. Prevalence of kidney stones in the United States. Eur Urol. 2012;62(1):160-165. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22498635
  2. 随机试验(氢氯噻嗪预防复发,NOSTONE 阴性)Dhayat NA, Bonny O, Roth B, Christe A, Ritter A, Mohebbi N, Faller N, Pellegrini L, Bedino G, Venzin RM, Grosse P, Hüsler C, Koneth I, Bucher C, Del Giorno R, Gabutti L, Mayr M, Odermatt U, Buchkremer F, Ernandez T, Stoermann-Chopard C, Teta D, Vogt B, Roumet M, Tamò L, Cereghetti GM, Trelle S, Fuster DG. Hydrochlorothiazide and Prevention of Kidney-Stone Recurrence. N Engl J Med. 2023;388(9):781-791. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36856614
  3. AUA 结石药物治疗指南Pearle MS, Goldfarb DS, Assimos DG, Curhan G, Denu-Ciocca CJ, Matlaga BR, Monga M, Penniston KL, Preminger GM, Turk TM, White JR, American Urological Assocation. Medical management of kidney stones: AUA guideline. J Urol. 2014;192(2):316-324. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24857648
  4. 随机试验(低钙饮食复发率更高)Borghi L, Schianchi T, Meschi T, Guerra A, Allegri F, Maggiore U, Novarini A. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med. 2002;346(2):77-84. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11784873
  5. Cochrane 评价(NSAIDs 治疗急性肾绞痛)Afshar K, Gill J, Mostafa H, Noparast M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev. 2025;3():CD006027. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40084512
  6. 综述(全球患病率与危险因素)Romero V, Akpinar H, Assimos DG. Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol. 2010;12(2-3):e86-96. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20811557
  7. 综述(结石,Nature 疾病导论)Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, Gambaro G, Canales BK, Doizi S, Traxer O, Tiselius HG. Kidney stones. Nat Rev Dis Primers. 2016;2():16008. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27188687
  8. 综述(结石疾病机制)Coe FL, Evan A, Worcester E. Kidney stone disease. J Clin Invest. 2005;115(10):2598-2608. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16200192
  9. 综述(结石诊治现状更新)Alelign T, Petros B. Kidney Stone Disease: An Update on Current Concepts. Adv Urol. 2018;2018():3068365. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29515627
  10. 系统评价与荟萃分析(NSAIDs、阿片类与其他镇痛比较)Pathan SA, Mitra B, Cameron PA. A Systematic Review and Meta-analysis Comparing the Efficacy of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Opioids, and Paracetamol in the Treatment of Acute Renal Colic. Eur Urol. 2018;73(4):583-595. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174580
  11. 随机试验(急诊肾绞痛镇痛)Pathan SA, Mitra B, Straney LD, Afzal MS, Anjum S, Shukla D, Morley K, Al Hilli SA, Al Rumaihi K, Thomas SH, Cameron PA. Delivering safe and effective analgesia for management of renal colic in the emergency department: a double-blind, multigroup, randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10032):1999-2007. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26993881
  12. 荟萃分析(NSAIDs 治疗急性肾绞痛)Labrecque M, Dostaler LP, Rousselle R, Nguyen T, Poirier S. Efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of acute renal colic. A meta-analysis. Arch Intern Med. 1994;154(12):1381-1387. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8002690
  13. 多中心随机试验(药物排石,SUSPEND)Pickard R, Starr K, MacLennan G, Lam T, Thomas R, Burr J, McPherson G, McDonald A, Anson K, N'Dow J, Burgess N, Clark T, Kilonzo M, Gillies K, Shearer K, Boachie C, Cameron S, Norrie J, McClinton S. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386(9991):341-349. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25998582
  14. 随机试验(坦索罗辛治疗输尿管末端结石)Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Efficacy of tamsulosin in the medical management of juxtavesical ureteral stones. J Urol. 2003;170(6 Pt 1):2202-2205. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634379
  15. 随机试验(坦索罗辛、硝苯地平与间苯三酚比较)Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Randomized trial of the efficacy of tamsulosin, nifedipine and phloroglucinol in medical expulsive therapy for distal ureteral calculi. J Urol. 2005;174(1):167-172. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947613
  16. 荟萃分析(坦索罗辛用于远端输尿管结石)Ye Z, Zeng G, Yang H, Tang K, Zhang X, Li H, Li W, Wu Z, Chen L, Chen X, Liu X, Deng Y, Pan T, Xing J, Wang S, Cheng Y, Gu X, Gao W, Yang J, Zhang Y, Mi Q, Qi L, Li J, Hu W, Liang P, Sun Z, Xu C, Long Y, Liao Y, Liu S, Liu G, Xu X, He W, Chen Z, Xu H. Efficacy and Safety of Tamsulosin in Medical Expulsive Therapy for Distal Ureteral Stones with Renal Colic: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Eur Urol. 2018;73(3):385-391. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29137830
  17. AUA/腔内泌尿学会结石手术管理指南(第一部分)Assimos D, Krambeck A, Miller NL, Monga M, Murad MH, Nelson CP, Pace KT, Pais VM, Pearle MS, Preminger GM, Razvi H, Shah O, Matlaga BR. Surgical Management of Stones: American Urological Association/Endourological Society Guideline, PART I. J Urol. 2016;196(4):1153-1160. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27238616
  18. AUA/腔内泌尿学会结石手术管理指南(第二部分)Assimos D, Krambeck A, Miller NL, Monga M, Murad MH, Nelson CP, Pace KT, Pais VM, Pearle MS, Preminger GM, Razvi H, Shah O, Matlaga BR. Surgical Management of Stones: American Urological Association/Endourological Society Guideline, PART II. J Urol. 2016;196(4):1161-1169. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27238615
  19. EAU 结石诊断与保守治疗指南Türk C, Petřík A, Sarica K, Seitz C, Skolarikos A, Straub M, Knoll T. EAU Guidelines on Diagnosis and Conservative Management of Urolithiasis. Eur Urol. 2016;69(3):468-474. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26318710
  20. EAU 结石介入治疗指南Türk C, Petřík A, Sarica K, Seitz C, Skolarikos A, Straub M, Knoll T. EAU Guidelines on Interventional Treatment for Urolithiasis. Eur Urol. 2016;69(3):475-482. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26344917
  21. 随机试验(下极结石:SWL 与输尿管镜)Pearle MS, Lingeman JE, Leveillee R, Kuo R, Preminger GM, Nadler RB, Macaluso J, Monga M, Kumar U, Dushinski J, Albala DM, Wolf JS, Assimos D, Fabrizio M, Munch LC, Nakada SY, Auge B, Honey J, Ogan K, Pattaras J, McDougall EM, Averch TD, Turk T, Pietrow P, Watkins S. Prospective, randomized trial comparing shock wave lithotripsy and ureteroscopy for lower pole caliceal calculi 1 cm or less. J Urol. 2005;173(6):2005-2009. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879805
  22. 随机试验(远端输尿管结石:SWL 与输尿管镜)Pearle MS, Nadler R, Bercowsky E, Chen C, Dunn M, Figenshau RS, Hoenig DM, McDougall EM, Mutz J, Nakada SY, Shalhav AL, Sundaram C, Wolf JS, Clayman RV. Prospective randomized trial comparing shock wave lithotripsy and ureteroscopy for management of distal ureteral calculi. J Urol. 2001;166(4):1255-1260. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11547053
  23. 比较研究(下极结石三种处理方式)Preminger GM. Management of lower pole renal calculi: shock wave lithotripsy versus percutaneous nephrolithotomy versus flexible ureteroscopy. Urol Res. 2006;34(2):108-111. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16463145
  24. 系统评价与荟萃分析(SWL、输尿管镜与 PCNL)Donaldson JF, Lardas M, Scrimgeour D, Stewart F, MacLennan S, Lam TB, McClinton S. Systematic review and meta-analysis of the clinical effectiveness of shock wave lithotripsy, retrograde intrarenal surgery, and percutaneous nephrolithotomy for lower-pole renal stones. Eur Urol. 2015;67(4):612-616. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449204
  25. Cochrane 评价(SWL 与 PCNL/输尿管镜比较)Srisubat A, Potisat S, Lojanapiwat B, Setthawong V, Laopaiboon M. Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) versus percutaneous nephrolithotomy (PCNL) or retrograde intrarenal surgery (RIRS) for kidney stones. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(11):CD007044. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25418417
  26. 前瞻队列(膳食钙与结石风险)Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med. 1993;328(12):833-838. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8441427
  27. 研究(膳食钙与补充钙的比较)Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, Spiegelman D, Stampfer MJ. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann Intern Med. 1997;126(7):497-504. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9092314
  28. 队列研究(乳制品与非乳制品钙来源)Taylor EN, Curhan GC. Dietary calcium from dairy and nondairy sources, and risk of symptomatic kidney stones. J Urol. 2013;190(4):1255-1259. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23535174
  29. 随机试验(噻嗪类治疗特发性高钙尿)Ohkawa M, Tokunaga S, Nakashima T, Orito M, Hisazumi H. Thiazide treatment for calcium urolithiasis in patients with idiopathic hypercalciuria. Br J Urol. 1992;69(6):571-576. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1638340
  30. 随机试验(支架型号与症状)Damiano R, Autorino R, De Sio M, Cantiello F, Quarto G, Perdonà S, Sacco R, D'Armiento M. Does the size of ureteral stent impact urinary symptoms and quality of life? A prospective randomized study. Eur Urol. 2005;48(4):673-678. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16039775
  31. 综述(输尿管支架不适的成因与管理)Miyaoka R, Monga M. Ureteral stent discomfort: Etiology and management. Indian J Urol. 2009;25(4):455-460. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19955667
  32. 随机试验(支架位置与术后症状)Al-Kandari AM, Al-Shaiji TF, Shaaban H, Ibrahim HM, Elshebiny YH, Shokeir AA. Effects of proximal and distal ends of double-J ureteral stent position on postprocedural symptoms and quality of life: a randomized clinical trial. J Endourol. 2007;21(7):698-702. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705753