白细胞减少与中性粒细胞缺乏:从血常规异常到安全应对
体检发现白细胞偏低很常见,但真正决定风险的不是白细胞总数,而是中性粒细胞绝对值:轻度降低且无症状者多可复查观察,而中性粒细胞缺乏伴发热属于急症,指南要求经验性抗菌治疗在分诊后 1 小时内给药、离院前至少观察 4 小时。评估上要逐一排查药物、感染、营养、自身免疫与骨髓等原因——非化疗药物同样可以引起粒细胞缺乏。需要提醒的是,低危评分的敏感度或特异度有限:26 项研究、6,617 例的荟萃分析显示 MASCC 评分低于 21 分识别低危的敏感度仅 55.6%,CISNE 评分不低于 3 分的敏感度 78.9%、特异度 64.9%,而两个工具判定为低危的比例可相差近 9 倍。G-CSF 也有明确边界:Cochrane 评价纳入 14 项随机试验、1,553 例,在已发生的发热性中性粒细胞缺乏中加用集落刺激因子未改善总死亡率(HR 0.74,P=0.19),非化疗人群更缺乏随机对照证据。
十二句速查 · 白细胞减少与中性粒细胞缺乏
先看结论,再看机制与证据。带编号处可点击跳转到文献。
速查卡为结论摘要,具体检查、用药与剂量请遵循血液科医生意见。
先看懂四件事:怎么定义、为什么会减少、怎么查、怎么处理Neutropenia
白细胞减少在体检中很常见,但真正需要区分的是中性粒细胞绝对值而不是白细胞总数:数值轻度下降且无症状者多可观察复查,而中性粒细胞缺乏伴发热属于急症,需要立即就医并尽早使用抗菌药物。本页以非肿瘤人群的白细胞减少鉴别与通用评估流程为主线;化疗相关的发热性中性粒细胞缺乏处理原则不同,请参见本站《肿瘤患者的感染与疫苗:发热性中性粒细胞减少与预防》专页。
发病机理:生成不足与破坏增加的共同结果Pathogenesis
中性粒细胞减少不是一种病,而是一种状态:骨髓生成不足(药物、营养、骨髓疾病)、外周破坏增加(自身抗体)与分布异常都可以表现为计数下降,找出属于哪一类,才能决定是复查观察、停用可疑药物还是进一步做骨髓检查。
哪些因素会增加中性粒细胞减少与感染风险
| 类别 | 具体因素 | 机制要点 | 证据强度 |
|---|---|---|---|
| 药物 | 抗甲状腺药、氯氮平、部分抗癫痫药与抗菌药等 | 免疫性或毒性机制 | 强 |
| 化疗与放疗 | 骨髓抑制性治疗方案 | 生成减少,风险与方案相关 | 强 |
| 感染 | 病毒感染等 | 消耗增加与骨髓抑制 | 较强 |
| 营养因素 | 维生素 B12 或叶酸缺乏 | DNA 合成障碍影响生成 | 较强 |
| 自身免疫病 | 自身免疫性中性粒细胞减少 | 抗体介导的破坏增加 | 较强 |
| 遗传因素 | 重症先天性中性粒细胞减少等 | 中性粒细胞生成障碍 | 较强 |
| 骨髓疾病 | 骨髓增生异常、肿瘤浸润等 | 造血功能受损 | 较强 |
| 年龄与合并症 | 婴幼儿、高龄与多病共存者 | 储备与代偿能力下降 | 中等 |
两个容易被忽略的问题
怎么检查:从复查血常规到病因筛查Assessment
| 项目 | 方法与要点 | 判读说明 | 证据强度 |
|---|---|---|---|
| 复查血常规与分类 | 确认白细胞与中性粒细胞绝对值 | 排除一过性波动 | 强 |
| 外周血涂片 | 观察中性粒细胞形态与有无异常细胞 | 提示骨髓疾病或形态异常 | 强 |
| 感染相关检查 | 按症状做病原学与炎症指标检查 | 明确感染灶与诱发因素 | 强 |
| 用药回顾 | 逐一核对近期用药与起病时间 | 识别药物性中性粒细胞减少 | 强 |
| 自身抗体检测 | 中性粒细胞抗体等相关检测 | 支持自身免疫性中性粒细胞减少 | 中等 |
| 维生素 B12 与叶酸 | 血清水平测定 | 排除可纠正的营养缺乏 | 较强 |
| 骨髓穿刺与活检 | 必要时评估造血情况 | 用于怀疑骨髓疾病者 | 较强 |
| 风险评分工具 | MASCC、CISNE 等评分 | 敏感度与特异度均有限,不能替代临床判断 | 中等 |
需要立即就医的情形
- 中性粒细胞缺乏同时按指南定义发热:单次口腔温度 ≥38.3℃,或 ≥38.0℃ 持续 1 小时以上(阈值见文献 1、2 的指南定义)
- 发热伴寒战、血压偏低或意识改变
- 口腔溃疡、咽痛或肛周疼痛等感染表现
- 中性粒细胞计数很低且在短期内明显下降
- 正在使用氯氮平或抗甲状腺药物并出现发热、咽痛
- 妊娠期出现中性粒细胞缺乏伴发热
怎么治疗:升白治疗与抗感染Treatment
低危患者能否口服或早期出院
随机试验显示低危患者口服抗菌方案并早期出院与住院静脉方案成功率相近(84.8% vs 90.0%),中位住院时间 2 天 vs 4 天;但低危判定工具本身并不理想,因此适合人群需谨慎选择。715
低危筛查工具的局限
荟萃分析(26 项研究、6,617 例)显示 MASCC 低于 21 分的敏感度仅 55.6%,CISNE 不低于 3 分敏感度 78.9%、特异度 64.9%;另一项三中心 571 例分析中 MASCC 把 89.1% 判为低危,而 CISNE 仅判 10.5%,两工具判定比例相差约 8.5 倍。1523
静脉转口服的尝试
EASI-SWITCH 随机试验(129 例)评估低危中性粒细胞缺乏脓毒症患者早期由静脉转为口服抗菌治疗,该试验提前终止,未能得出非劣效结论,提示这一策略仍需要更多证据。8
治疗与管理一览
| 内容 | 适用情况 | 关键要点 | 证据强度 |
|---|---|---|---|
| 经验性抗菌治疗 | 中性粒细胞缺乏伴发热 | 1 小时内给药,离院前观察至少 4 小时 | 强 |
| 低危患者口服方案与早期出院 | 经医生评估的低危患者 | 随机试验显示成功率相近、住院时间更短 | 较强 |
| 低危筛查工具(MASCC/CISNE) | 用于辅助判断风险 | 敏感度与特异度有限,两工具判定差异很大 | 结论不一致 |
| G-CSF 用于已发生的发热性中性粒细胞缺乏 | 已发生发热性中性粒细胞缺乏者 | Cochrane 评价未显示总死亡率改善 | 结论不一致 |
| G-CSF 预防性使用 | 化疗方案风险高者(按指南分层) | 降低发热性中性粒细胞缺乏发生率 | 较强 |
| 停用可疑药物 | 药物性中性粒细胞减少 | 多数在停药后逐渐恢复,需医生评估 | 较强 |
需要说明的边界
- 中性粒细胞缺乏伴发热是急症:先就医,不要在家自行服用退热药观察。
- 低危评分的敏感度或特异度有限:MASCC 与 CISNE 的敏感度、特异度都有限,两工具判定低危的比例可相差约 8.5 倍,是否符合「低危」必须由医生综合判断。
- G-CSF 不是万能升白药:在已发生的发热性中性粒细胞缺乏中未显示生存获益,非化疗人群更缺乏随机对照证据。
- 化疗相关发热性中性粒细胞缺乏请参见本站《肿瘤患者的感染与疫苗:发热性中性粒细胞减少与预防》专页,本页聚焦非肿瘤人群的鉴别与通用评估流程。
日常管理:防感染与随访复查Daily Management
| 管理点 | 具体做法 | 预期作用 | 证据强度 |
|---|---|---|---|
| 减少感染暴露 | 流行季节少去人群密集场所、勤洗手 | 降低感染机会 | 中等 |
| 口腔与皮肤护理 | 保持口腔清洁、及时处理破损皮肤 | 减少感染入口 | 较强 |
| 监测体温 | 中性粒细胞很低时每日测温 | 及早发现发热 | 强 |
| 发热立即就医 | 不要自行服退热药后在家观察 | 缩短开始治疗的时间 | 强 |
| 按时复查血常规 | 按医生要求复查计数变化 | 判断是否恢复与是否需要调整 | 强 |
| 核对用药清单 | 就诊时主动告知正在使用的药物 | 避免再次使用可疑药物 | 较强 |
| 营养与纠正缺乏 | 按医嘱补充维生素 B12 或叶酸等 | 改善生成不足 | 较强 |
| 疫苗与随访 | 按医生建议接种并定期随访 | 减少感染相关风险 | 中等 |
本页立场
白细胞减少的管理逻辑是「先看中性粒细胞绝对值、再找原因、按风险处理」:无症状的轻度减少以复查和病因筛查为主;中性粒细胞缺乏伴发热按急症处理并尽早使用抗菌药物;G-CSF 按指南用于高风险人群的预防,但它在已发生的发热性中性粒细胞缺乏中没有生存获益证据,非化疗人群更缺乏随机对照数据。
十个常见误区Ten Common Misconceptions
| 编号 | 常见说法 | 更准确的理解(含出处) |
|---|---|---|
| 误区 1 | 「白细胞低就是白血病」 | 绝大多数白细胞减少与白血病无关,常见原因包括药物、感染、营养缺乏与自身免疫因素,需要的是规范评估而不是恐慌。1724 |
| 误区 2 | 「白细胞总数正常就没有问题」 | 感染或应激时白细胞总数可以正常甚至升高,判断风险要看中性粒细胞绝对值。1 |
| 误区 3 | 「白细胞低一点就要打升白针」 | G-CSF 有明确适应人群;在已发生的发热性中性粒细胞缺乏中未显示总死亡率改善。135 |
| 误区 4 | 「发热先吃退热药观察一晚」 | 中性粒细胞缺乏伴发热是急症,应尽快就医并在 1 小时内开始经验性抗菌治疗。2 |
| 误区 5 | 「MASCC 评分低危就可以放心回家」 | 荟萃分析显示该评分识别低危的敏感度仅 55.6%,两个工具判定低危的比例可相差约 8.5 倍,不能只靠评分决定去向;低危患者早期由静脉转口服的随机试验也因提前终止而未能得出非劣效结论。15238 |
| 误区 6 | 「保健品可以升白细胞」 | 没有证据支持保健品替代规范评估与治疗,出现发热等症状仍应立即就医。13 |
| 误区 7 | 「氯氮平伤血,绝对不能吃」 | 氯氮平相关粒细胞缺乏有明确数据,但通过规范的血常规监测可以安全使用,关键在于监测而不是自行停药。16 |
| 误区 8 | 「粒细胞缺乏期间不能吃东西」 | 应保证营养摄入与口腔护理,而不是禁食;口腔黏膜炎的预防与处理有专门指南,具体饮食安排可咨询医生。6 |
| 误区 9 | 「停药后白细胞一定马上恢复」 | 药物性中性粒细胞减少多数在停药后逐渐恢复,但恢复时间因人而异,需要复查确认。17 |
| 误区 10 | 「非化疗人群长期用 G-CSF 也很安全」 | 该人群缺乏随机对照证据,长期安全性主要来自登记与队列研究,是否长期使用需专科评估。2218 |
参考文献与证据来源References & Evidence
本页共 24 条文献,来自国际共识与指南、随机对照试验、荟萃分析与机制研究,链接指向 PubMed。每条结论后的编号对应下方文献;证据不足或结论不一致之处已在正文标注。
- IDSA 临床实践指南(中性粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌药物的使用)Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad II, Rolston KV, Young JA, Wingard JR, Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2011;52(4):e56-93. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21258094
- ASCO/IDSA 临床实践指南更新(成人发热性中性粒细胞缺乏的门诊管理)Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, Crews J, Gleason C, Hawley DK, Langston AA, Nastoupil LJ, Rajotte M, Rolston K, Strasfeld L, Flowers CR. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36(14):1443-1453. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29461916
- 指南更新(儿童肿瘤与造血干细胞移植患者发热性中性粒细胞缺乏的管理)Lehrnbecher T, Robinson PD, Ammann RA, Fisher B, Patel P, Phillips R, Beauchemin MP, Carlesse F, Castagnola E, Davis BL, Elgarten CW, Groll AH, Haeusler GM, Koenig C, Santolaya ME, Tissing WJE, Wolf J, Alexander S, Hu H, Dupuis LL, Sung L. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2023;41(9):1774-1785. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36689694
- 中国指南(放化疗相关中性粒细胞减少的规范化管理)Chinese Society of Clinical Oncology Guidance Working Committee. [Guidelines for standardizedmanagement of neutropenia induced by chemotherapy and radiotherapy]. Zhonghua zhong liu za zhi [Chinese journal of oncology]. 2017;39(11):868-878. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29151295
- EORTC 指南更新(粒细胞集落刺激因子的使用)Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, Lyman GH, Pettengell R, Tjan-Heijnen VC, Walewski J, Weber DC, Zielinski C, European Organisation for Research and Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2011;47(1):8-32. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21095116
- MASCC/ISOO 临床实践指南(肿瘤治疗相关黏膜炎的管理)Elad S, Cheng KKF, Lalla RV, Yarom N, Hong C, Logan RM, Bowen J, Gibson R, Saunders DP, Zadik Y, Ariyawardana A, Correa ME, Ranna V, Bossi P, Mucositis Guidelines Leadership Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO). MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2020;126(19):4423-4431. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32786044
- 随机对照试验(低危发热性中性粒细胞缺乏口服抗菌加早期出院与住院静脉方案的比较)Innes HE, Smith DB, O'Reilly SM, Clark PI, Kelly V, Marshall E. Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropenia in patients with cancer: a prospective randomised controlled single centre study. British journal of cancer. 2003;89(1):43-49. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12838298
- 随机对照试验(低危中性粒细胞缺乏脓毒症的静脉转口服抗菌治疗:EASI-SWITCH)Coyle V, Forde C, Adams R, Agus A, Barnes R, Chau I, Clarke M, Doran A, Grayson M, McAuley D, McDowell C, Phair G, Plummer R, Storey D, Thomas A, Wilson R, McMullan R. Early switch from intravenous to oral antibiotic therapy in patients with cancer who have low-risk neutropenic sepsis: the EASI-SWITCH RCT. Health technology assessment (Winchester, England). 2024;28(14):1-101. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38512064
- 随机对照试验(血液肿瘤发热性中性粒细胞缺乏经验性抗菌治疗的优化:How Long 研究)Aguilar-Guisado M, Espigado I, Martín-Peña A, Gudiol C, Royo-Cebrecos C, Falantes J, Vázquez-López L, Montero MI, Rosso-Fernández C, de la Luz Martino M, Parody R, González-Campos J, Garzón-López S, Calderón-Cabrera C, Barba P, Rodríguez N, Rovira M, Montero-Mateos E, Carratalá J, Pérez-Simón JA, Cisneros JM. Optimisation of empirical antimicrobial therapy in patients with haematological malignancies and febrile neutropenia (How Long study): an open-label, randomised, controlled phase 4 trial. The Lancet. Haematology. 2017;4(12):e573-e583. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29153975
- 多中心随机试验(高危发热性中性粒细胞缺乏中的粒细胞集落刺激因子)García-Carbonero R, Mayordomo JI, Tornamira MV, López-Brea M, Rueda A, Guillem V, Arcediano A, Yubero A, Ribera F, Gómez C, Trés A, Pérez-Gracia JL, Lumbreras C, Hornedo J, Cortés-Funes H, Paz-Ares L. Granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of high-risk febrile neutropenia: a multicenter randomized trial. Journal of the National Cancer Institute. 2001;93(1):31-38. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11136839
- 随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验(聚乙二醇化非格司亭降低发热性中性粒细胞缺乏风险)Kosaka Y, Rai Y, Masuda N, Takano T, Saeki T, Nakamura S, Shimazaki R, Ito Y, Tokuda Y, Tamura K. Phase III placebo-controlled, double-blind, randomized trial of pegfilgrastim to reduce the risk of febrile neutropenia in breast cancer patients receiving docetaxel/cyclophosphamide chemotherapy. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2015;23(4):1137-1143. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25576433
- 随机对照试验(儿童肿瘤高危发热性中性粒细胞缺乏的早期停用与延长经验性抗菌治疗)Vissing NH, Skajaa T, Grosen D, Albertsen BK, Als-Nielsen B, Hasle H, Koch MM, Rasmussen AH, Brok JS, Hjalgrim L, Blanche P, Schmiegelow K, Nygaard U. Early discontinuation of empirical antibiotics versus extended treatment in children with cancer and high-risk febrile neutropenia in Denmark: an open-label, randomised controlled trial. The Lancet. Child & adolescent health. 2026;10(6):418-428. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41990768
- Cochrane 系统评价(集落刺激因子用于化疗相关发热性中性粒细胞缺乏)Mhaskar R, Clark OA, Lyman G, Engel Ayer Botrel T, Morganti Paladini L, Djulbegovic B. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;(10):CD003039. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25356786
- 系统评价与荟萃分析(一级预防使用集落刺激因子对化疗期间发热性中性粒细胞缺乏的影响)Wang L, Baser O, Kutikova L, Page JH, Barron R. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2015;23(11):3131-3140. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25821144
- 系统评价与荟萃分析(MASCC 与 CISNE 评分预测严重并发症的准确性)Zheng B, Toarta C, Cheng W, Taljaard M, Reaume N, Perry JJ. Accuracy of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) and Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) scores for predicting serious complications in adult patients with febrile neutropenia: A systematic review and meta-analysis. Critical reviews in oncology/hematology. 2020;149():102922. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244162
- 荟萃分析(氯氮平治疗者粒细胞缺乏及相关死亡的发生率)Li XH, Zhong XM, Lu L, Zheng W, Wang SB, Rao WW, Wang S, Ng CH, Ungvari GS, Wang G, Xiang YT. The prevalence of agranulocytosis and related death in clozapine-treated patients: a comprehensive meta-analysis of observational studies. Psychological medicine. 2020;50(4):583-594. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30857568
- 系统评价(非化疗药物诱导的粒细胞缺乏)Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Annals of internal medicine. 2007;146(9):657-665. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17470834
- 意大利中性粒细胞减少登记分析(晚发与长程自身免疫性中性粒细胞减少)Fioredda F, Rotulo GA, Farruggia P, Dagliano F, Pillon M, Trizzino A, Notarangelo L, Luti L, Lanza T, Terranova P, Lanciotti M, Ceccherini I, Grossi A, Porretti L, Verzegnassi F, Mastrodicasa E, Barone A, Russo G, Bonanomi S, Boscarol G, Finocchi A, Veltroni M, Ramenghi U, Onofrillo D, Martire B, Ghilardi R, Giordano P, Ladogana S, Marra N, Zanardi S, Beier F, Miano M, Dufour C. Late-onset and long-lasting autoimmune neutropenia: an analysis from the Italian Neutropenia Registry. Blood advances. 2020;4(22):5644-5649. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33206964
- 病例分析(116 例儿童自身免疫性中性粒细胞减少)Audrain M, Martin J, Fromont P, Prié N, Thomas C, Muller EJ. Autoimmune neutropenia in children: analysis of 116 cases. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2011;22(5):494-496. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21771084
- 回顾性队列研究(抗甲状腺药物相关造血损伤:50,385 例格雷夫斯病患者)Watanabe N, Narimatsu H, Noh JY, Yamaguchi T, Kobayashi K, Kami M, Kunii Y, Mukasa K, Ito K, Ito K. Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves' disease. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012;97(1):E49-53. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22049174
- 病例分析(日本 30 年间 754 例抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏)Nakamura H, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2013;98(12):4776-4783. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24057289
- 国际登记前瞻队列(重症先天性中性粒细胞减少患者长期 G-CSF 治疗的白血病风险)Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, Alter BP, Bonilla MA, Boxer LA, Dror Y, Kinsey S, Link DC, Newburger PE, Shimamura A, Welte K, Dale DC. Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. British journal of haematology. 2010;150(2):196-199. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456363
- 三家肿瘤急诊中心汇总分析(MASCC 与 CISNE 评分识别低危发热性中性粒细胞缺乏的比较)Ahn S, Rice TW, Yeung SJ, Cooksley T. Comparison of the MASCC and CISNE scores for identifying low-risk neutropenic fever patients: analysis of data from three emergency departments of cancer centers in three continents. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2018;26(5):1465-1470. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29168032
- 综述(慢性特发性中性粒细胞减少的诊断与治疗进展)Dale DC, Bolyard AA. An update on the diagnosis and treatment of chronic idiopathic neutropenia. Current opinion in hematology. 2017;24(1):46-53. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841775